Texte et photo Suzanne Tadic-Bialucha.
Pendant l'absence de Charles, Adrian d'Utrecht fut régent en Espagne. Contre son règne, l'insurrection des comuneros s'est déjà posée en 1519. Elle se déroula principalement par la bourgeoisie des villes de Castille en particulier par les habitants de Tolède. Elle a trouvé appui dans certaines parties du clergé et la noblesse. Leur but était de limiter le pouvoir Royal en faveur de la Cortes. Dans le Royaume de Valence, il a rejoint un mouvement révolutionnaire qui est devenu connu sous le nom Germanía. Une collaboration des mouvements dans les différents territoires espagnols n'a pas lieu. Une grande partie de la noblesse sur les pages de Charles, était préoccupée par l'attitude anti-féodale des rebelles à Valence. Les insurgés sous Juan de Padilla furent vaincus en 1521 à Juan. Karl elle-même afin de préciser les conditions en hiver 1521/22 voyagé Espagne. Karl souligne bien que Clémence à libérer, mais a vu une offense à l'ordre divin dans l'insurrection. Il y avait plusieurs condamnations à mort et la confiscation des biens. Parmi les exécutés, également un évêque est ce que craignent de Karl avait l'excommunication. Aussi si arrivé quelque temps plus tard l'absolution papale, les exécutions ont fortement employée Karl jusqu'à sa mort. Au cours de son règne, il a réussi à limiter l'influence politique de la noblesse, sans autres leurs privilèges de Karl. Ainsi, il a assuré leur allégeance. L'Inquisition espagnole qui s'est passé contre les Juifs et les musulmans, était aussi sous Karl V. en fonction. En réponse à la nécessité de la lutte contre les hérétiques et la défense du catholicisme Karl et les principales forces sur le territoire espagnol a accepté. Après la sauvegarde du pouvoir en faveur de la Couronne, l'Espagne est devenue un centre base de pouvoir de l'empereur.[18][26]
Karl a été engagé depuis longtemps avec Maria Tudor, la fille d'Henri VIII. Aussi parce que les avantages financiers, il décide toutefois d'épouser Isabella, la fille du roi de portugais. Une dot de ducats 1 million a été connectée. Le mariage a eu lieu à Séville le 10 mars 1526
